Proteínas como Fármacos

Figura: Eritropoetina. DOI: 10.2210/pdb1BUY/pdb

No mundo Farmacêutico é comum pensar num ingrediente farmacêutico ativo com propriedades físico-químicas determinadas e avaliadas através de métodos encontrados na maioria dos laboratórios analíticos. Algumas dessas características são o peso molecular baixo, o fato de ser solúvel ou não em meio aquoso, dentre outras. Aprendemos que as substâncias orgânicas tem uma conformação espacial de acordo com sua estrutura, e que é algo dependente da menor energia que essa conformação gasta. O DNA, como vimos na postagem "DNA: Origem de produtos", é falado de sequências inseridas em organismos que elas naturalmente não ocorrem. Essas sequências codificam uma proteína de interesse biotecnológico. Em saúde humana, uma das utilizações dessas proteínas produzidas biotecnologicamente é a aplicação como fármacos. As proteínas podem ser fármacos. Insulina, Hormônio do Crescimento, Eritropoetina são alguns dos inúmeros exemplos de proteínas utilizadas como o princípio ativo de um medicamento. É comum olhar a proteína do ponto de vista da bioquímica que estuda sua estrutura e implicação fisiológica nos organismos. Talvez para alguns países, é novidade olhar a proteína do ponto de vista farmacêutico. Pensar na proteína que estará presente em uma forma farmacêutica como o princípio ativo, e que essa forma farmacêutica tem uma via de admistração mais adequada, que melhora sua biodisponibilidade é de certa forma novidade. É importante antes de considerar tudo isso que uma proteína, chamada também de polipeptídeo, tem níveis de organização, diferente de um fármaco de baixo peso molecular. Em uma proteína os níveis de organização são quatro. O primeiro, chamado estrutura primária, compreende a sequencia de aminoácidos. que a compõe. Esses aminoácidos, que contem uma estrutura geral formada por um carbono assimétrico com um ligante ácido (-COOH), outro básico (-NH2) um Hidrogénio e uma cadeia lateral, que podem ter 20 possibilidades, com propriedades fisico-químicas distintas, que associados podem se arranjar em um segundo nível de organização, chamado estrutura secundária, que podem ser de dois tipos: alfa-hélice e folha-beta. As alfa-hélice e folha beta de uma sequência primária qualquer podem ainda se arranjar espacialmente, próximos ou distamtes uns dos outros, e formar um terceiro nível de organização, chamado estrutura terciária. às vezes uma proteína funcional pode ser constituída de mais de um monômero. esse monômero pode ou não ser igual. Quando há a associação de mais de um monômero, também chamado domínio, há um ultimo nível de organização, chamado estrutura quaternária. Nesse, estruturas terciárias desse domínio se associam para formar a proteína funcional. 

Esses níveis de organizações estudados na bioquímica, são incorporados ao raciocício farmacêutico para a proteína. A proteína precisa ter não só sua sequência de aminoácidos intacta, mas também ter suas estruturas secundária, terciária e, quando existente, quaternária, mantidas. 

Se biologicamente a manutenção dessas estruturas assegura a normalidade fisiológica, num medicamento, esses níveis de organização mantidos podem ser a garantia da estabilidade, e da  atividade farmacológica dessa molécula. Conhecer a Bioquímica dessas moléculas garante uma excelente farmacotécnica aplicada.

Graduação à Distância: Uma reflexão de um Farmacêutico

Meu nome é Sanclayver Araújo, tenho 32 anos, sou Farmacêutico Industrial. Trabalho em Laboratório Analítico.
Gostaria de fazer uma reflexão.
A Educação à distância tem contribuído para a disseminação do conhecimento em várias áreas e têm dado acesso a esse conhecimento a pessoas em lugares de difícil acesso de instituições.
Eu mesmo, sou usuário de plataformas online de aprendizado, onde posso aprender assuntos de meu interesse. Dentre esses assuntos, estão muitos assuntos sobre Gestão, Estatística, ferramentas de produtividade, de comunicação, etc.
São muito úteis, e voltados a assuntos muito pontuais, como o aprendizado de um software específico. Tem seu valor do ponto de vista do aprendizado. Têm também um preço muito vantajoso, o que me faria economizar muito, levando em consideração que eu precisaria viajar para São Paulo para ter acesso a esse conteúdo, e com o acesso no meu PC, isso já não existiria. A qualidade do conteúdo dos cursos que fiz são boas. Tenho gostado bastante, e inclusive recomendo esses cursos rápidos.
Contudo, tem surgido uma realidade de Graduações em EaD na área da Saúde. os mesmos argumentos acima se aplicariam. Pessoas em lugares distantes de um grande centro, mas que tem acesso à internet poderão ter acesso a um conteúdo. Não precisarão se deslocar tendo as despesas relacionadas, e o valor que investirão será um valor razoável. Parece bem vantajoso. Mas e o conteúdo desse curso? Poderia ter um conteúdo teórico muito bom! Um instrutor com didática é muito valioso! Talvez esses cursos o tenham. Mas me preocupo pelo fato de que é necessário não só ouvir o conteúdo, saber dele. É necessário "Tocar", "viver". Vamos falar de um curso de Farmácia: É necessário ver as células e tecidos no microscópio. É necessário aprender a repicar microrganismos nas placas ou tubos. É necessário saber executar as reações químicas, saber o nome e como manusear as vidrarias de um laboratório. É necessário saber manusear um espectrofotômetro, saber como se faz uma coleta de sangue. É necessário fazer a pesquisa de parasitos no material do paciente. É necessário saber como se manipula uma cápsula, um xarope. É preciso saber qual o formato e a cor do pó do Ácido acetil salicílico para ter critério de aceitação a fim de aprovar ou não uma matéria prima que chega no controle de qualidade. É necessário olhar no olho do paciente, conhecer seus dramas, ouvi-lo...
É claro que muitos trabalhos hoje podem ser feitos a distância. Pode-se fazer análise de indicadores farmacêuticos sem estar no site da empresa, por exemplo. Delegar tarefas delegáveis, atividades de gestão. Isso é possível. Mas poderíamos preparar células e tecidos a distância? Executar reações químicas sem estar num laboratório? colher sangue sem estar com o paciente? realizar uma análise sem estar com um equipamento? manipular um medicamento sem um laboratório? Será que um Farmacêutico formado na metodologia EaD saberia resolver problemas reais, sem uma vivência adequada?
São muitas perguntas... Seria bom arriscar para saber as respostas?
Eu não sou a favor de graduações em Saúde EaD!

Sanclayver Araújo
Farmacêutico Industrial
CRF-PA: 2981

Droga, Fármaco ou Medicamento?

Quando se estuda uma disciplina chamada Farmacognosia, aprende-se três termos que por vezes são confundidos: DROGA, FÁRMACO e MEDICAMENTO. Não poucas vezes se ouve: "comprimidos são fármacos", "Ácido acetilsalicílico é um medicamento", ou "Diclofenaco é uma droga". Não há prejuízo de compreensão, mas há prejuízo de conceitos.

Droga - Parte, órgão ou produto derivado de um animal ou vegetal, que passou por processo de coleta e estabilização.

Fármaco - é a substância quimicamente caracterizada, que exerce o efeito farmacológico.

Medicamento - Produto Tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico

Por vezes em farmacologia se usa de modo intercambiável o termo droga e fármaco. Nesse contexto acabou se convencionando dizer: "droga anti-inflamatória". Vale a pena o raciocínio.

A droga, do ponto de vista farmacêutico é um produto complexo. Como parte de um animal ou vegetal, é difícil dizer exatamente sua real coimposição. Exemplo: Podemos afirmar que uma folha de Ginkgo biloba é a mesma coisa que Flavonóides, ou que uma amostra de Ginkgo biloba tem 25% de Flavonóides? Se a primeira parte da frase for verdade, então significa que não existe celulose, ligninas, ou outros compostos, mas apenas flavonóides. Isso não é correto.

Tomemos como exemplo a Morfina, alcaloide com ação analgésica extraído da planta Papaver somniferum. É uma substância extraída do ópio, resina da flor da respectiva planta, logo, uma mistura complexa. A morfina está no ópio. Mas a morfina não é o ópio. Sua estrutura química é conhecida, bem como se conhece os seus efeitos farmacológicos. O fato de a morfina ser uma entidade química dá a certeza de quem é o sujeito da ação farmacológica, o que no ópio, não poderíamos afirmar se seu efeito seria somente relacionado à morfina, considerando as outras substâncias naturalmente presentes ali.

A morfina, porém, não é administrada como o pó do princípio ativo a um paciente. Ela tem uma forma. para alguns, ela é administrada como um comprimido. Para outros, como uma solução injetável, dependendo da situação. A mesma morfina é apresentada ao paciente de diferentes formas. A essa apresentação, chamamos de medicamento, ou como dita no meio farmacêutico, forma farmacêutica, que é o tal produto tecnicamente obtido. No medicamento tem-se o princípio ativo, mas existem outras substâncias que vão ajudar a ser melhor absorvido pelo organismo por um mecanismo particular, que envolvem diversos princípios físico-químicos.

Na conversa com o paciente, infelizmente, toda essa discussão é inútil. Contudo, dentro das conversas técnicas, faz-se míster ter uma compreensão e aplicação correta dessa terminologia, a fim de uma harmonização ainda maior.

DNA: Origem de produtos

Se a descoberta de um princípio transformante por Griffith, seguida pela conclusão que esse princípio transformante era o DNA por Avery, cuja estrutura fora elucidada por Watson e Crick, foram informações impactantes no mundo da biologia, talvez naquele tempo jamais se pensasse que elas fossem ser base para inúmeras aplicações que causassem um impacto ainda maior. O entendimento dos processos bioquímicos que envolviam o DNA lançou essas luzes para o grande número de aplicações do mesmo.

O DNA, abreviação em inglês de ácido desoxirribonucleico, contém arranjos de informações que determinam dados fenotípicos de um organismo, que podem ser observados em nível macroscópico ou molecular. O DNA é um polímero que tem combinações de monômeros chamados nucleosídeos monofosfatos, denominados Adenosina, Citidina, Guanosina e Timidina, que continham as respectivas bases nitrogenadas. Tais combinações dão origem a sequências denominadas genes, que carregam informação relacionada a uma proteína que exercerá uma função no organismo.

Até aí, não havia novidade. A novidade talvez fosse que uma determinada sequência de DNA pudesse ser colocada num organismo que ele naturalmente não ocorria. O que isso poderia causar?

Seria possível? Ou seria algo irreal? Para surpresa da comunidade científica isso foi possível inicialmente com a produção da Insulina humana em células de E. coli. Como uma proteína humana pôde ser produzida em uma bactéria? Essa proteína seria idêntica? Seria possível produzir qualquer proteína em bactérias? As mesmas atendiam requisitos para um processo industrial economicamente viável e com o produto seguro? As informações genéticas dentro de um (por exemplo) plasmídeo eram suficientes para a a efetiva transcrição e tradução da proteína?  Ou seria necessário utilizar outros sistemas celulares para atingir o objetivo com os respectivos cuidados a fim de produzir uma certa proteína? Essas perguntas diridiram de certa forma a pesquisa e o desenvolvimento dessa vibrante área aplicada à saúde humana, que foram os medicamentos biológicos. O que mais viria pela frente?

Escopo da Biotecnologia Farmacêutica

Fonte: http://www.wur.nl/en/Expertise-Services/Research-Institutes/food-biobased-research/Expertise-areas/Biobased-chemicals/Industrial-biotechnology.htm

A área de saúde humana da biotecnologia se preocupa com produtos e processos de interesse à saúde. Invariavelmente, dentre esses produtos se destacam os medicamentos. Por isso, alguns autores chamam esse setor de Biotecnologia Farmacêutica. 

O Termo "biológicos", biofármaco, ou produto Farmacêutico biotecnológico ou medicamentos biológicos, se tornaram parte da literatura farmacêutica. Entretanto, esses termos são usados de modo intercambiável, e podem significar coisas diferentes para pessoas diferentes.

Apesar de se subentender que o termo "biológico" se refere a um produto farmacêutico produzido por meios biotecnológicos, sua definição é limitada. Nos ambientes Farmacêuticos, "biológico" geralmente se refere a hemoderivados, assim como vacinas, toxinas e alérgenos. A Biotecnologia tem um sentido muito mais abrangente e estabelecido. Essencialmente, se refere ao uso de sistemas biológicos (células ou tecidos) ou moléculas biológicas (ex: enzimas) para a fabricação de produtos comerciais.

O termo Biofármaco, foi usado inicialmente na década de 80 para descrever uma classe de proteínas Terapêuticas produzidos por técnicas biotecnológicas, de modo mais específico, por engenharia genética, ou no caso dos anticorpos monoclonais, pela tecnologia de Hibridomas.

Apesar de que a maioria dos biofármacos ou ou produtos biotecnológicos aprovados ou em desenvolvimento são proteínas produzidas via engenharia Genética, esses termos englobam produtos baseados em ácidos nucleicos (DNA e RNA) e terapias celulares. Além disso, células de microorganismos engenheirados podem também gerar produtos, como Antibióticos, Glicanos, etc.


Fonte:
Kar, A. (2007). Pharmacognosy and pharmacobiotechnology.  (2nd ed.). New Delhi: New Age.
Walsh, G. (2007). Pharmaceutical Biotechnology. Chichester: John Wiley & Sons.

O que é Biotecnologia?

Fonte: http://nbnbrasil.com.br/2017/08/04/fabricas-e-novas-tecnologias-podem-ajudar-a-reduzir-importacao-de-biofarmacos/

Muito se tem ouvido sobre biotecnologia. Talvez a primeira idéia que venha à mente quando alguém menciona o termo seja a parte de engenharia genética e DNA recombinante. No entanto o termo é bastante abrangente.
Vamos analisar o nome: BIOTECNOLOGIA. Poderiamos de repente traduzir como tecnologia da vida. Mas que tecnologia seria essa?
Segundo a Biotechnology Innovation Organization, até bem pouco tempo chamada de Biotechnology Industry Organization, uma instituição que suporta as empresas de biotecnologia diz que de modo mais simples, é a tecnologia baseada na biologia, onde processos celulares e moleculares para desenvolver tecnologias e produtos que ajudem a melhorar a saúde do homem e a saúde do planeta. Não é algo novo, pois por milênios os microorganismos têm sido utilizados para fornecer produtos úteis como pão, queijo, bebidas, etc.
Hoje, a biotecnologia se preocupa em fornecer soluções para doenças raras, produzir alimentos, utilizar energias mais limpas, bem como utilizar processos industriais mais limpos e seguros.
Uma coleção de livros texto de professores da Universidade de São Paulo, chamada Biotecnologia industrial traz uma intersecção interessante ao conceituar o termo: A Biotecnologia seria um cruzamento da Engenharia, Química e a Biologia

Dessa forma, a Biotecnologia é uma ciência multidisciplinar focada nas seguintes sub-áreas: Saúde (Humana e Animal), Agricultura, Energia e Indústria. Já é uma realidade no mercado, vegetais geneticamente modificados nas prateleiras dos supermercados. A busca por uma energia sustentável tem levado ao desenvolvimento de processos de fabricação de combustíveis verdes, que levam à eliminação do uso de combustíveis fósseis. Materiais utilizados na indústria tem sido pesquisado quanto à rotas alternativas de síntese, que levem à redução de gastos energéticos e aumento da produtividade. Possibilidades diagnósticas de doenças, engenharia de tecidos, novos medicamentos, etc. Muitos produtos e serviços baseados em mecanismos biológicos. O que podemos esperar ainda?

A Fabricação da Qualidade

O Blog Farmácia Biotecnológica é um espaço de divulgação de informações sobre aspectos tecnológicos da indústria farmacêutica de biotecnologia, e como uma indústria de produtos que vão interferir positivamente na saúde de indivíduos, há de se ter em mente que é um local que respira qualidade.

Para muitos que escutam pela primeira vez na área farmacêutica, qualidade se refere praticamente a Controle, ou seja, o laboratório é visto como referência de algo que irá testar o produto fabricado comparando com as especificações, aprovar caso estas sejam cumpridas, e reprovar caso contrário. Dessa forma, o produto que sairia para o consumidor estaria livre de quaisquer características indesejáveis. Se tratando de medicamentos, os mesmos cumpririam com sua função de prevenir, curar, aliviar ou diagnosticar determinada condição, como a Lei 5991/73 define o produto tecnicamente obtido, uma vez que o controle de qualidade impediu que um produto fora de sua especificação de qualidade fosse para não um cliente, mas um paciente que está doente, sofrendo e que vê no medicamento um ítem de necessidade urgente para a resolução de sua condição.

Isso é importante, mas testar o produto só no final é racional? O que acontece com os produtos que foram rejeitados? O que esses produtos que depois de terem sido processados, e não se acharam em condições de serem vendidos à distribuidoras ou drogarias significam? Eles contêm o trabalho de pessoas? Eles contém o investimento da instalação de fabricação? Eles contém matéria prima? Foi consumida energia elétrica? houve "desgaste" do equipamento? Se a resposta for SIM, como na verdade é, é necessário repensar a função de uma área de controle de qualidade.

Pensar de maneira prospectiva na produção de medicamentos evitando essa postura de testes no produto final somente significa adotar o princípio das Boas Práticas de Fabricação. Atualmente, no Brasil, as BPF são determinadas pela RDC 17/2010, que substituiu a RDC 210/2003. Apesar de a RDC 17/2010 ser a mais atual, eu considero mais interessante uma organização sequencial colocada na RDC 210/2003.

Segundo essa organização, considera-se três conceitos interrelacionados: Garantia da Qualidade, Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade.

Antes de irmos a eles, uma questão que é imprescindível quando se trata de qualidade é o apoio das pessoas que estão no nível estratégico de uma empresa. Presidentes, Diretores, Gerentes, os boards das empresas, precisam entender a ideia da qualidade do medicamento enquanto uma questão de promoção à saúde, e estratégica para não somente cumprir com as especificações, mas como redução de refugos e de custos, que é na verdade uma consequência. Uma vez compreendida essa realidade, eles darão  todo o apoio para que a filosofia da qualidade seja abrangentemente absorvida por todos e tornando-se uma cultura na empresa. O oposto também é verdadeiro. Caso as pessoas do nível estratégico não absorvam a filosofia da gestão da qualidade será impossível manter as BPF e consequentemente produzir medicamentos de qualidade.

Os princípios: Garantia da Qualidade, Boas Práticas de Fabricação e Controle de de Qualidade

A Garantia da Qualidade é a totalidade das providências tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos para que possam ser utilizados para os fins propostos. Ela incorpora as BPF e outros fatores como o Projeto e Desenvolvimento de um produto. A Garantia da Qualidade é abrangente, e além das BPF, considera as BPL (Boas Práticas de Laboratório) e BPC (Boas Práticas Clínicas). Lida especialmente com auditorias, controle de mudanças, revisão de lotes fabricados antes da liberação dos produtos para venda e a avaliação da consistência do sistema da qualidade através de documentações e registros.

As Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos sejam consistentemente produzidos e controlados com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. Seu cumprimento está orientado para a diminuição dos riscos de uma produção farmacêutica. Esses riscos não podem ser detectados somente pela realização de ensaios nos produtos acabados. Os riscos são essencialmente: Contaminação cruzada, troca ou mistura. Partículas em suspensão, de um pó, podem contaminar um outro produto caso não exista um sistema de exaustão eficiente, por exemplo. Produtos rotulados próximos uns dos outros podem ser identificados de maneira equívoca. Produtos identificados de modo certo, podem ser embalado junto com outros diferentes, caso estejam na mesma área. Essas circunstâncias podem não ser identificados no controle de qualidade.

Por fim, Controle de Qualidade e a parte das Boas Práticas de Fabricação responsável pela amostragem, especificações de matérias primas, produtos acabados, material de embalagem e ensaios, de forma a assegurar que o produto só é liberado depois de ser avaliado segundo as especificações. É iminentemente laboratorial, mas é envolvido em questões relacionadas à qualidade do produto. É independente da produção e tem toda uma estrutura que permite cumprir com sua função. Às vezes é também responsável pelo controle ambiental.

Uma vez compreendidos esses conceitos, podemos tecer o seguinte raciocínio:A Garantia da Qualidade contém as BPF, que contém o Controle de Qualidade.

Dessa forma, retomamos o título da postagem: Como a qualidade pode ser fabricada? Como a própria BPF fala, aspectos de Projeto e Desenvolvimento do produto são parte constitutiva da Garantia da Qualidade. Um produto antes de ser fabricado passou pelo desenvolvimento, onde as características foram definidas, avaliadas e aprovadas, fornecendo assim a especificação do mesmo. O processo de fabricação deve fornecer um produto dentro da especificação aprovada e nada mais que isso. Mas existiriam situações que fizesse o processo perder sua robustez ? Quais poderiam ser fontes de não conformidade? As matérias primas? Os equipamentos? Os operadores? As instalações? Os sistemas computadorizados? As embalagens? Documentos? Os métodos de análise? O armazenamento? O transporte?

A resposta é: Sim. Todas elas e mais algumas, podem ser fontes de variação. Mais crítico, podem ser fontes de não-conformidades, o que pode alterar de maneira extensa a qualidade do produto, podendo resultar ou em ineficácia do medicamento, ou mesmo intoxicações pelo medicamento. Logo, a fabricação da qualidade se reveste de um aspecto crítico, que será crucial para que o medicamento seja eficaz, e deve considerar toda e qualquer operação ou aspecto que pode ser fonte de não conformidade.

Assim, percebe-se que a qualidade é algo que começa antes de uma fabricação comercial, ou seja, começa no desenvolvimento e perpassa todos os aspectos da fabricação farmacêutica. Observar e controlar estes aspectos e acima de tudo, ter evidências documentadas de sua consistência são a chave para a construção da qualidade.

Bem-Vindos ao Blog Farmácia Biotecnológica

O Blog Farmácia Biotecnológica nasceu de uma paixão. Paixão inicialmente pela ciência do desenvolvimento de insumos que ajudam o homem a aliviar suas dores e males, que por milênios foi repassado por meio de relatos escritos e orais, sistematizados em compêndios e formulários que atravessaram esses milênios, ou mesmo se perderam em algum momento da história. Alquimistas, Magos, Boticários, muitos nomes já foram dados aos profissionais farmacêuticos. Animais, plantas, minerais, muitas matérias primas também já passaram por suas mãos. Ha alguns anos, com a revolução da tecnologia do DNA recombinante um novo campo começava a ser cada vez mais desbravado: A biotecnologia.

A Paixão que é citada no inicio do Blog é aumentada com o conhecimento e leitura de textos sobre a aplicação de processos biotecnológicos na fabricação de medicamentos. Segundo a Lei 5991/73 seria qualquer produto tecnicamente obtido com finalidade profulática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Os Livros que me despertaram essa curiosidade foi a Coleção Biotecnologia Industrial, da editora Blucher. Percebi naquele texto um mundo diferente do que eu vivia. Em vez de um caldo de solventes orgânicos com precursores para síntese orgânica, ataques nucleofílicos ou eletrofílicos, meios de cultura. Em vez de pequenos reatores, grandes biorreatores para produzir em vez de moléculas pequenas, macromoléculas. Utilizando o conhecimento da Ciência Farmacêutica, da Biologia Molecular, Biologia Celular, Bioquímica e Engenharias, essa multiplicação de conhecimentos gera produtos para a saúde humana e também animal para solucionar questões de saúde não atendidas, sem falar nas aplicações em áreas como agricultura e meio ambiente. Obviamente o altíssimo valor agregado desses produtos devido o grande investimento em pesquisa, e a manutenção de uma estrutura para as Boas Práticas de Fabricação exigida pelas legislações pertinentes dos países é algo que está sempre presente, mas acima de tudo se trata de uma questão estratégica.

Dessa forma, descobri um caminho a ser trilhado profissionalmente falando, pelo qual eu sou apaixonado. E porque sou apaixonado gostaria de com esse blog dividir textos sobre esse mundo da Indústria Farmacêutica de Biotecnologia. É importante conhecer a tecnologia, mas é tão importante quanto, conhecer as exigências regulatórias.

Quero ainda com este Blog poder despertar no coração dos meus colegas Farmacêuticos e de todos os profissionais que podem partilhar dessa área essa mesma curiosidade e talvez uma paixão, quem sabe ao ponto de despertar vocações para a Biotecnologia Farmacêutica.

E a todos os leitores, eu agradeço o prestígio do Blog e desejo uma boa Leitura!